مروری بر بیماری اوتیسم با رویکردی بر مهمترین نشانگرهای زیستی
جلد ۲۴، شماره ۱۶۵ - ( اسفند ۱۳۹۶ ) جلد ۲۴ شماره ۱۶۵ صفحات ۳۵-۴۶ | برگشت به فهرست نسخه ها
X
مختاری بهناز، کریم زاده فریبا. مروری بر بیماری اوتیسم با رویکردی بر مهمترین نشانگرهای زیستی. مجله علوم پزشکی رازی. ۱۳۹۶; ۲۴ (۱۶۵) :۳۵-۴۶
URL: http://rjms.iums.ac.ir/article-۱-۴۸۵۷-fa.html
مروری بر بیماری اوتیسم با رویکردی بر مهمترین نشانگرهای زیستی
بهناز مختاری، فریبا کریم زاده
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات درمانی ایران، تهران، ایران ، karimzade.f@iums.ac.ir
واژه‌های کلیدی: اوتیسم، بیومارکرها، مغز
متن کامل [PDF 858 kb] (۲۰۰۴ دریافت) | چکیده (HTML) (1838 مشاهده)
متن کامل: (۱۹۴۱۶ مشاهده)
چکیده
در سال‌های اخیر، توجه زیادی به برخی از بیماری‌های نوروبیولوژیکی کودکان از جمله اوتیسم (Autism Spectrum Disorder) جلب شده است. اوتیسم بیماری است که منجر به ایجاد مشکلاتی درگفتار، انجام مهارت‌های اجتماعی و نیز بروز حرکات تکراری، کلیشه‌ای و رفتارهای بی هدف می‌شود. اوتیسم شامل اختلالات پیچیده‌ای است که پاتوژنز آن‌ها بطور دقیق مشخص نشده است.
در طی دهه‌ی 1970، شیوع اوتیسم در ایالات متحده‌ی آمریکا معادل 3-1 در هر ده هزار تولد گزارش شده است. در اوایل قرن 21 شیوع اوتیسم به 1 در 150 رسیده است. به دلیل شیوع بالای اوتیسم و نیز افزایش پیش‌رونده‌ی آن، شناسایی مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی دخیل در اوتیسم که بتواند تظاهرات بالینی آن را توضیح دهد، ضروری به نظر می رسد. شناخت بیومارکرهایی که در پاتوژنز اوتیسم نقش دارند، می تواند کمک شایانی در تشخیص دقیق‌تر، به موقع و نیز درمان‌های بهتر و موثرتر برای مبتلایان فراهم آورد.
با توجه به این‌که بیماری اوتیسم یک طیف گسترده ای از اختلالات است و مکانیسم های دخیل در آن مشخص نشده است، این مطالعه سعی دارد تا علاوه بر مروری بر مکانیسم‌های دخیل در پاتوفیزیولوژی اوتیسم، روش‌های تشخیص و درمان‌های رایج، ارزشمندترین بیومارکرهای اوتیسم را معرفی نماید. از آنجایی‌که درمان افرادی که از بیماری اوتیسم رنج می‌برند یک چالش مهم به حساب می‌آید، امید است با شناخت بیشتر بیومارکرهای اوتیسم، اهداف درمانی امیدبخشی حاصل آید.
کلیدواژه‌ها: اوتیسم، بیومارکرها، مغز
مقدمه
اوتیسم یا Autism Spectrum Disorder (ASD) دسته‌ای از اختلالات تکاملی سیستم عصبی می‌باشد که از جمله تظاهرات اصلی آن می‌توان به نقص در تعاملات اجتماعی، ارتباطات و نیز وجود رفتارهای تکراری و علایق محدود اشاره نمود (1). علاوه بر نقص در توانایی‌های اجتماعی و رفتارهای کلیشه‌ای و تکراری، کودکان اوتیستیک دارای تأخیر در توانایی‌های حرکتی هستند. تأخیر در توانایی‌های حرکتی در کودکان اوتیستیک متنوع می‌باشد و شامل تأخیر در نشستن، خزیدن، راه رفتن و نیز قدم برداشتن غیرطبیعی، کنترل ضعیف وضعیتی و نیز ناتوانی در برنامه‌ریزی حرکتی می‌باشد (2).
اصلی‌ترین تظاهر نواقص اجتماعی در اوتیسم شامل ارتباط چشمی ضعیف، فقدان احساسات یا تقابل اجتماعی، نقص در استفاده از رفتارهای غیرزبانی و عدم ارتباطات متناسب با سن می‌باشد (3).
بهناز مختاری: دانشجوی دکتری، گروه فیزیولوژی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران، و مرکز تحقیقات علوم اعصاب شفا، بیمارستان خاتم الانبیا، تهران، ایران. behnaz.sa.mokhtari@gmail.com
*فریبا کریم زاده: استادیار، مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات درمانی ایران، تهران، ایران (*نویسنده مسئول). karimzade.f@iums.ac.ir
بیماری اوتیسم به‌عنوان یک طیف در نظر گرفته می‌شود، چراکه تظاهرات آن بسیار متنوع و ناهمگن است. برای مثال ناتوانایی‌های شناختی و کلامی در برخی از این بیماران بسیار شدید است، حال‌آنکه برخی دیگر دارای نبوغ ذهنی و استعداد بسیار بالایی هستند (4). به بیانی دیگر، کودکان اوتیستیک اصطلاحاً غیر‌کلامی هستند. در یک سر طیف بیماری اوتیسم، ضریب هوشی زیر 40 و در سر دیگر آن افراد بسیار نابغه با توانایی‌های هوشی بالا هستند، گرچه دارای نقص در تعاملات اجتماعی و ارتباطی می‌باشند (5).
شیوع اوتیسم در پسران، 1 در 42 و در دختران 1 در 189 می‌باشد. به‌عبارتی‌دیگر، شیوع این بیماری در پسران 4 برابر بیشتر از دختران است (6). میزان شیوع ASD در ایالات‌متحده‌ی آمریکا در سال 1990 معادل 5-4 در هر هزار نفر، در سال 2007 معادل 1 در 150 نفر، در سال 2009 معادل 1 در 91 نفر و در سال 2013 معادل 1 در 50 نفر گزارش شده است (7). شیوع تقریبی ASD در سال 2014 طبق گزارش سازمان جهانی آمار سلامت، معادل 24/2 درصد تخمین زده شده است که حدوداً 3 برابر بیشتر از سال 2000 می‌باشد. به دلیل افزایش سریع و پیش‌رونده‌ی ASD، تحقیقات فراوانی در دهه‌های اخیر بر روی آن انجام شده است. با این حال هنوز پاتوفیزیولوژی دقیق بروز ASD به دلیل فراوانی و پراکندگی مکانیسم‌های دخیل در آن نامعلوم و مبهم است (8).
امروزه تحقیقات در زمینه‌ی مکانیسم‌های نوروبیولوژیکی ASD مورد توجه قرار گرفته است. تعدادی از مطالعات به این نتیجه رسیده‌اند که اتیولوژی ASD فقط ناشی از یک فاکتور منحصر به فرد نمی‌باشد، بلکه عوامل خطرزای محیطی، ژنتیکی و یا ترکیبی از هر دوی آن‌ها در اتیولوژی ASD نقش دارند. البته به تازگی مشخص شده است که علت ASD عمدتاً ژنتیکی است (9). هم‌چنین شواهدی دال بر علل عصبی-روانی ارثی موجود است که برای اولین بار در دوران کودکی تظاهر می‌یابد و در دوران بزرگسالی نیز ادامه می‌یابد (10).
نواقص شناختی و رفتاری اوتیسم معمولاً در نوزادان 24-18 ماهه دیده می‌شود که تشخیص قطعی آن تا 3 سالگی طول می‌کشد (4)؛ یعنی شناسایی این ویژگی‌ها در کودکان اوتیستیک در سال‌های اول زندگی صورت می‌گیرد (2).
گزینه‌های درمانی بسیار محدودی برای اصلاح علایم و نشانه‌های مرتبط با ASD وجود دارد؛ اما اخیراً استراتژی‌های مداخله‌ای-درمانی در بچه‌های اوتیستیک بر روی تقویت و بهبود مشخصات اصلی اوتیسم (عمدتاً روابط اجتماعی) متمرکز شده‌اند (2) که در ادامه به بررسی آن‌ها خواهیم پرداخت.
پاتوفیزیولوژی اوتیسم
به دلیل افزایش پیش‌رونده‌ی شیوع اوتیسم، دانستن مکانیسم‌های دخیل در اوتیسم به منظور دست‌یابی به درمان بهتر کودکان اوتیستیک بسیار مهم است. ASD دارای اساس نوروبیولوژیک بسیار پیچیده‌ای است که بطور کامل مورد بررسی واقع نشده است (7).
التهاب مغز در پاتوژنز ASD دخیل است (11) (شکل 1). مطالعات نشان داده‌اند که چندین اختلال در فاکتورهای التهابی و ایمنی-التهابی در شرایط ASD وجود دارد (12). سیستم ایمنی باعث تولید و آزادسازی فاکتورهای التهابی و ایمنی-التهابی شامل آدیپوکاین‌ها (Visfatin,Resistin, Leptin, Adiponectin)، سایتوکاین‌ها و کموکاین‌ها (TNF-α, IL-6) می‌گردد (13).
آدیپوکاین‌ها به‌عنوان میانجی‌های فعالیت متابولیکی عمل می‌کنند و در پاسخ‌های ایمنی و متابولیکی ناسازگار توسط تحریک تجمع لیپید و تولید سایتوکاین‌های التهابی در سلول‌ها نقش دارند. کموکاین‌ها نیز به‌عنوان فاکتورهای التهابی مهم می‌باشند (7).
علاوه بر این، اختلالات در پاسخ ایمنی سلول در بچه‌های اوتیستیک گزارش شده است. هم‌چنین مشخص شده است که کاهش فعالیت سیتوتوکسیک و افزایش سطح سایتوکاین‌های التهابی خاص که توسط سلول‌های خونی تک‌هسته‌ای تولید می‌شوند مانند TNF-α و IL-1β در بهم زدن پیشرفت تکامل نورونی نقش دارند (14).
تعدادی از مولکول‌های التهابی در مغز و مایع مغزی‌نخاعی در بیماران ASD افزایش می‌یابند که شامل IL-1β, IL-6, TNF, MCP-1, CCL8 (IL-8) می‌باشند. اثبات شده است که افزایش سطح پلاسمایی IL-8, IL-6 و IL1β در بچه‌های اوتیستیک با رفتارهای نابجا و نواقص اجتماعی همراه است (11).
مطالعات پس از مرگ، بر روی بافت مغز و مایع مغزی- نخاعی Cerebrospinal Fluid (CSF) افراد اوتیستیک نیز نشان می‌دهد که مبتلایان به ASD دارای سطوح بالایی از TNF-α، IL-6، IL-1β می‌باشند. این عوامل، فاکتورهای مهم التهابی هستند که موجب افزایش بیان Resistin می‌شوند. Resistin سایتوکاین تنظیمی مهمی است که در محل التهاب تجمع می‌یابد و از طریق تولید سایتوکاین‌های التهابی و فعال‌سازی NF-κβ در فرآیند التهاب نقش دارد. به بیانی دیگر، اثرات التهابی Resistin توسط مسیر پیام رسانی NF-κβ میانجیگری می‌شود. NF-κβ نیز پروتئین پیچیده‌ای است که همانندسازی DNA را در پاسخ به فعالیت‌های ایمنی-التهابی تنظیم می‌کند (15, 16).
تعدادی از فاکتورهای عفونی، ایمنی، محیطی، ژنتیکی و آلرژیک بدو تولد ممکن است موجب افزایش خطر ابتلا به ASD شوند و یا به پاتوژنز ASD کمک کنند که در جدول 1 آمده است (11).
مطالعات ژنتیکی، اطلاعات مهمی درباره‌ی مکانیسم‌های بالقوه‌ی دخیل در ASD فراهم آورده‌اند، اما اثر موتاسیون در عملکرد آنزیم‌ها هنوز بطور دقیق مشخص نشده است (17). تحقیقات بسیاری نشان داده‌اند که اینترکشن‌های محیط-ژن در طی نمو، در ابتلا به اوتیسم بسیار مهم هستند (18).
اثبات شده است که موتاسیون در ژن‌های کدکننده‌ی پروتئین‌های دخیل در متابولیسم فسفو اینوزیتاید (Phosphoinositide)، فسفواینوزیتاید‌کیناز (Phosphoinositide kinase) و فسفواینوزیتاید‌فسفاتاز (Phosphoinositide phosphatase) و تنظیم‌کننده‌های آن‌ها با اوتیسم در ارتباط است. این موتاسیون‌ها منجر به عدم بیان این پروتئین‌ها می‌شوند و نیز بر روی عملکرد آنزیم‌ها و ثبات یا لوکالیزیشن غشا اثر می‌گذارند (19).
از میان همه‌ی فسفواینوزیتاید‌کینازها، ایزوفرم‌های کاتالیتیک و تنظیمی خانواده‌ی PI3K (Phosphoinositide 3-kinase) اصلی‌ترین نقش را در اوتیسم ایفا می‌کنند که موجب فسفریلاسیون گروه هیدروکسیل در سومین اتم کربن حلقه‌ی اینوزیتول می‌شوند و منجر به افزایش PI3P PI(3,4)P2،PI(3,5)P2 ، PI(3,4,5)P3 می‌گردند (20).
مسیر پیام رسانی مربوط به PI3K، رشد و تکثیر سلول را تنظیم می‌کند. موتاسیون در زیرواحدهای کاتالیتیک PI3K در انواع مختلفی از سرطان‌ها و ناهنجاری‌های مغزی دیده می‌شود
منبع:iums.ac.
